Viladoms Fuster Josep Miquel

Las verrugas genitales fueron descritas hace siglos. Los romanos llamaban "higos" a las lesiones condilomatosas perianales y las consideraban como un signo inequívoco de practicar relaciones receptivas anales. Posteriormente disminuyó la incidencia de infección por virus del papiloma humano (VPH) durante toda la Edad Media, posiblemente debido a la menor tolerancia que existía en la sociedad, situación que persistió durante el puritanismo y la revolución industrial. No se consideró su transmisión sexual hasta 1956, cuando se comprobó la aparición frecuente de verrugas genitales en los soldados de la guerra de Corea que habían tenido relaciones sexuales con mujeres afectas de condilomas. En los años 60 hubo un gran incremento de las infecciones por VPH, situación que persiste en la actualidad.

La naturaleza infecciosa del VPH no fue descrita hasta 1894. Se supuso causada por un virus en 1907 pero el virus del papiloma humano (VPH) no fue observado en el microscopio electrónico hasta 1949. Actualmente no existe ningún método para cultivar el VPH en tejidos.

Incidencia

Los condilomas acuminados constituyen una de las enfermedades de transmisión sexual más frecuentes en todo el mundo. La incidencia máxima ocurre en hombres y mujeres jóvenes de 18 a 28 años. La incidencia se ha ido incrementando constantemente desde hace 50 años. Cerca del 1% de los adultos con vida sexual activa ha padecido o padece verrugas venéreas. Los urólogos tratamos alteraciones del pene desde la fimosis del niño hasta disfunciones sexuales en la madurez, sin embargo no siempre sabemos detectar una infección subclínica por VPH de alto riesgo en varones cuyas parejas tienen lesiones preneoplásicas e incluso cáncer de cuello de útero, vulva o vagina. Debemos ser capaces de diagnosticar y tratar las lesiones por VPH.

La infección por VPH puede ser clínica (las verrugas de los genitales) y subclínica (demostrable tras la aplicación de ácido acético al 5%) en cervix, vagina, vulva, periné, ano y pene. También puede incluir una asociación del VPH con neoplasias intraepiteliales de la vulva, vagina, ano, cervix y pene; y con la Papilomatosis Juvenil Laríngea que aparece años después de un parto vaginal de mujeres con infección clínica evidente en vagina, cervix o vulva. Recientemente se ha demostrado la presencia de DNA de VPH en prácticamente cualquier neoplasia escamosa de los tractos genitales masculinos y femeninos. Debido a estas asociaciones con enfermedades malignas, el diagnóstico y tratamiento de la infección por VPH ha adquirido mayor importancia. Se estima que la incidencia en todo el mundo es de 400.000 a 500.000 casos de cáncer de cervix uterino por año.

En un estudio sobre población norteamericana la prevalencia de la infección por VPH era:

• 1% con verrugas genitales
• 4% con infección subclínica detectada con el colposcopio
• 10% infección subclínica detectada con sondas de DNA o ARN
• 60% infección previa constatada por AC
• 25% sin infección actual ni previa

A lo largo de la década pasada se ha demostrado un incremento del 1000% en las infecciones por VPH.

Factores de riesgo

La infección por VPH se relaciona con otras enfermedades de transmisión sexual (ETS) y su prevalencia se correlaciona con la promiscuidad sexual. Son factores de riesgo asociados con la infección por VPH el número de parejas sexuales, la frecuencia coital, si la pareja sexual tiene verrugas genitales, el número de otras parejas sexuales de la pareja sexual y las infecciones por otras ETS. El pico de frecuencia ocurre entre los 15 y los 35 años. Entre el 50% y el 70% de las parejas sexuales de las mujeres con VPH tienen o tendrán infección por VPH.

En Estados Unidos los VPH constituyen la segunda enfermedad más costosa tras la infección por VIH, 6 billones de dólares por año, sin incluir los costes indirectos (pérdidas de tiempo y salarios) ni los costes intangibles (depresiones, ansiedad, relaciones rotas, etc).

¿Qué síntomas provoca?

Los VPH producen infección visible (clínica) en un 30% de los casos e infección visible tras la aplicación de ácido acético (subclínica) en el 70%. El virus puede permanecer de modo latente de forma que sólo pueda ser reconocido mediante tecnología de DNA recombinante.

En estudios en los que se practicó citología para establecer la prevalencia de la infección por VPH se halló infección en un 2% a 3% de los casos no seleccionados. Se aplicaron entonces técnicas de hibridación de DNA encontrándose un 20% de infección adicional por VPH. En un estudio tailandés comparando la frecuencia de infección por VPH en una consulta general de ginecología y otra de trabajadoras sexuales el resultado fue de 4,6%y del 22,5% respectivamente.

¿Cómo se diagnostica la infección?

Las principales técnicas para el diagnóstico de la infección por VPH son:

• Exploración física
• Citología
• Colposcopia / Peniscopia
• Estudios histológicos
• Estudios de detección de antígenos del VPH
• Hibridación molecular del DNA del VPH

El examen físico del tracto genital es sencillo y no invasivo pero sólo diagnostica el 10% de las infecciones. Se pueden confundir con verrugas genitales los pólipos fibroepiteliales, la papilas del introito vulvar y las papilas dérmicas de la corona del glande, el moluscum contagiosum, los nevus melanocíticos, las lesiones de soriasis, el condiloma latum.

Los estudios citológicos son un método barato de llegar al diagnóstico de infección por VPH. Se suele hallar coilocitosis, discariosis, células atípicas parabasales y multinucleación. Sin embargo se deja de diagnosticar muchas veces mediante la citología sola.

El examen colposcópico / peniscópicocon ácido acético al 5% diagnostica el 70% de las infecciones subclínicas. También es muy útil para seleccionar las zonas que se deben biopsiar.

La histología de las verrugas genitales muestra: hiperplasia de las células basales, papilomatosis, coilocitosis y paraqueratosis. La coilocitosis es el signo patogneumónico de infección por VPH. La atípia coilocítica específica que se ve en las lesiones es causada por las lesiones de alto grado con los tipos 16 y 18, especialmente en los grados avanzados de CIN (Neoplasia intraepitelial de cervix. Las técnicas de clonado nos permiten obtener el tipaje del DNA de los VPH. Así los tipos de DNA 6 y 11 se relacionan con bajo potencial maligno y generalmente se hallan en la vulva, pene, ano y tercio inferior vaginal. Los tipos DNA 16, 18, 31 se hallan más a menudo en la parte superior vaginal y en el cervix uterino asociándose con más malignidad. El tipaje de los tipos de DNA de los VPH es útil en los casos en los que exista coilocitosis a atípia celular. Una citología cervico-vaginal teñida con la técnica de Papanicolau es un test de screening dirigido a detectar los cambios precancerosos del cuello uterino. Si en una prueba de Papanicolaou (Citología de cervix) se detectan cambios en las células sospechosos de atípias, el siguiente paso normalmente es una colposcopia y una biopsia de cualquier área anormal. tras confirmarse el diagnóstico el ginecólogo remitirá al compañero de la mujer infectada por VPH para descartar la existencia de la misma infección en la pareja.

¿Qué es la peniscopia?

La peniscopia es el procedimiento que permite el diagnóstico de la infección por VPH en el varón. El tratamiento correcto de la infección clínica y/o subclínica en el varón permitirá disminuir el reservorio vírico que favorece la infección recurrente y facilita la transformación neoplásica del cervix uterino.

La peniscopia consiste en la visualización mediante magnificación del pene, meato uretral hasta fosa navicular y, en ocasiones del escroto y ano tras la aplicación durante 5 minutos de unas gasas impregnadas en una solución de ácido acético al 5%. Para la visualización es útil cualquier instrumento de magnificación que dé 3 a 5 aumentos: lupa, vulvoscopio o gafas de aumento. Los condilomas acuminados son visibles a simple vista sin magnificación. Las lesiones subclínicas, al ser acidófilas se tiñen de blanco con la solución de ácido acético. Existen múltiples lesiones acidófilas en los genitales masculinos (micosis, balanitis, soriasis, etc...) por ello es necesario efectuar biopsias de las zonas sospechosas, al menos en las parejas de mujeres con lesiones de alto grado por VPH.

La biopsia la efectuamos previa inyección de Novocaína al 2% con jeringa de insulina efectuando un habón que levante la lesión. Se extrae la lesión con pinzas de Adson con dientes y tijeras de iris. En caso de sangrado es suficiente aplicar una barrita de nitrato de plata. (Argenpalâ).

El virus se puede encontrar en múltiples localizaciones del aparato genital. Si está infectado el cervix, el 77% de las mujeres tendrán también infección vaginal. El 36% de las mujeres con infección vulvar tendrán también afectación cervical. Estos hechos sugieren que la infección por VPH cumple los criterios de etiología infecciosa como una fuente multicéntrica de carcinomas vulvares y vaginales. Aunque muchos investigadores no creen que el VPH sea el agente etiológico primario de los tumores malignos escamosos genitales, la mayoría afirma que es un poderoso carcinógeno. El hecho de encontrar VPH en cualquier área del tracto genital sugiere que el virus está presente en el resto del mismo.

El virus penetra en la piel o mucosa genital mediante microtraumatismos. Para la infección es necesaria la presencia del virus junto con fricción, maceración o mínimas fisuras en la superficie de la piel. Se encuentran VPH con mayor frecuencia en el tracto genital, periné y ano. También se puede encontrar en las mucosas de la conjuntiva, nasal, orofaringe, laringe, oral, labios y mucosa traqueobronquial. El virus se introduce en la célula en la capa basal y madura mientras atraviesa las capas parabasal, espinosa y granular del epitelio. A nivel de la capa granular se producen la replicación del DNA viral, la síntesis de proteínas y el ensamblaje de las partículas virales. La integración del DNA del virus en el genoma del huésped no ocurre hasta que no existe un estadío de desarrollo de carcinoma in situ / neoplasia intraepitelial.

Tipos de virus y relación con el riesgo de padecer cáncer

Se conocen más de 150 tipos de VPH. Más del 90% de las verrugas genitales se asocian con los tipos 6 y 11. Los tipos 16 y 18se asocian con el cáncer de cuello uterino y otros cánceres del área genital.

Tipos de virus del papiloma humano más frecuentes. Relación con el riesgo de producir cáncer.

El 99,8% de las pacientes con displasias de cuello uterino están infectados por VPH.

Se ha encontrado DNA de VPH en el 90% de los cánceres de cervix; el 10% restante puede corresponder a tipos de DNA de VPH aun no caracterizados. El VPH tipo 16 (en el 50% de los cánceres), el VPH 18 (en 14%), el VPH 45 (en el 8%), y el VPH 31 (en el 5%) son los que presentan mayor prevalencia. Hasta el momento se han hallado 16 tipos de DNA en el cáncer de cervix, incluyendo los tipos de VPH 6, 11, 26, 33, 35, 51, 52, 55, 56, 58, 64 y 68, además de los 4 citados: 16, 18, 45 y 31. Estos tipos pertenecen a un grupo de virus presentes en lesiones del cervix intraepiteliales escamosas de alto grado. El tipo de VPH 18 aparece en los tumores de tipo adenocarcinoma que constituyen el 5% de los tumores cervicales.

El riesgo de contraer una infección por VPH aumenta con el número de parejas sexuales, la frecuencia del coito, el tener relaciones sexuales con parejas infectadas. Como factores dependientes del huésped asociados con la infección destacan el inicio del coito a edades tempranas, la presencia de otras ETS y una frecuencia semanal alta de coitos. Todo estado que implique inmunodeficiencia celular aumenta el riesgo: trasplante de órganos, diabetes Mellitus, infección por VIH, quimioterapia en cáncer, embarazo etc.

Existe relación entre el tabaquismo y las manifestaciones malignas de la infección por VPH.

Se encuentran condilomas de forma frecuente en el tracto genital femenino y se localizan en las zonas de mayor fricción durante el coito (vulva, tercios inferior y superior de vagina, periné y región anal.) En el varón se hallan con mayor frecuencia en el prepucio, fundamentalmente en su cara interna, en el cuerpo peneano, uretra y menos en escroto, periné y ano.

La infección subclínica (maculas, pápulas, papilas que se tiñen de blanco tras la aplicación de ácido acético) es la más frecuente en el cuello uterino aunque puede existir en todo el tracto genital de ambos sexos.

La acción oncogénica es unas mil veces más frecuente en el cuello uterino que en vagina, vulva o pene debido a lo susceptible que es la zona de transformación cervical, allí las células metaplásicas están en fase de proliferación y son las más expuestas al VPH.

El VPH estimula la producción de algunos receptores en la superficie de las células cervicales, conocidos como EGF-R (Receptores del factor de crecimiento epidérmico.) Los EGF-R responden a los factores de crecimiento que produce nuestro cuerpo, que empujan a las células a crecer y dividirse. Con frecuencia se han hallado integradas en los cromosomas de las células de cánceres cervicales dos proteínas elaboradas por el DNA del VPH, llamadas E6 y E7, de lo que se ha deducido su papel fundamental en la oncogénesis. Su unión a las proteínas p53 y retinoblastoma respectivamente les hace perder su capacidad supresora tumoral bloqueándose el control del ciclo celular.

Las lesiones con mayor atípia citológica en el pene se denominan en la actualidadlesiones intraepiteliales de alto grado. Incluyen las enfermedades conocidas con los nombres de Enfermedad de Bowen, Papulosas Bowenoide y Eritroplasia de Queyrat Todas ellas son verdaderos carcinomas in situ del pene.

¿Cuál es el tratamiento?

Debemos valorar los VPH como potenciales infectadores de todo el tracto genital. El objetivo del tratamiento debe ser eliminar toda lesión clínica y subclínica detectada. Todos los tratamientos actuales presentan algún grado de recidiva. La recidiva de la infección por VPH indica un fallo del tratamiento, fallos en el diagnóstico de todas las áreas afectadas, virus resistentes o reinfección. La mayoría de las recidivas ocurren entre los 3 y 6 meses del tratamiento inicial.

Los tratamientos que se efectúan en la actualidad son:

• Agentes Queratolíticos
  • Resinas de Podofilino
  • Ácido tricloroacético
• 5-Fluoruracilo (5-FU)
• Crioterapia
• Láser terapia
• Electro cauterio
• Exéresis quirúrgica
• Inmunoterapia
  • Interferones inyectables
  • Crema de Imiquimod

En función de la localización de las lesiones, los tratamientos recomendados son los siguientes:

Pene y genitales externos masculinos y femeninos

1. Podofilinotoxina (Wartecâ)
   
   • Solución o gel al 0,5%. Aplicable por el paciente
   • Dos veces al día durante tres o cuatro días, posteriormente repetir hasta cuatro ciclos mensualmente
2. Imiquimod (Aldaraâ)
   
   • Crema al 5%. Aplicable por el paciente.
   • Tres veces a la semana, al acostarse, hasta 16 semanas.
3. Crioterapia
   
   • Aplicado por el médico.
   • Repetir semanal o bisemanalmente.
4. Resina de Podofilino
   
   • Concentración del 10% al 25%. Aplicado por el médico.
   • Semanalmente
5. Acido tricloroacético
   
   • Concentración del 80% al 90%. Aplicado por el médico.
   • Semanalmente
6. Exéresis quirúrgica
7. Interferón intralesional
8. Exéresis con láser

Vagina

1. Crioterapia
   
   • Aplicado por el médico
   • Repetir semanal o bisemanalmente
2. Acido tricloroacético
   
   • Concentración del 80% al 90%. Aplicado por el médico
   • Semanalmente
3. Resina de Podofilino
   
   • Concentración del 10% al 25%. Aplicado por el médico.
   • Semanalmente

Uretra (Hasta fosa navicular)

1. Fluoruracilo (Efudixâ)
   
   • Crema. Aplicable por el paciente
   • Tres veces a la semana, al acostarse, hasta 12 semanas.
2. Crioterapia
   
   • Aplicado por el médico.
   • Repetir semanal o bisemanalmente.

Área anal

1. Crioterapia
   
   • Aplicado por el médico
   • Repetir semanal o bisemanalmente
2. Fluoruracilo (Efudixâ)
   
   • Crema. Aplicable por el paciente.
   • Tres veces a la semana, al acostarse, hasta 12 semanas
3. Ácido tricloroacético
   
   • Concentración del 80% al 90%. Aplicado por el médico
   • Semanalmente
4. Exéresis quirúrgica

Área bucal

1. Crioterapia
   
   • Aplicado por el médico
   • Repetir semanal o bisemanalmente
2. Exéresis quirúrgica

Se han ensayado otros tratamientos. Parece ser que la Cimetidina, por vía oral, actúa como inmunomodulador mejorando las defensas del huésped y se han documentado curaciones tras su administración.

Se ha utilizado con éxito la radioterapia en casos de Condiloma gigante de Buschke-Lowenstein, que son causados por los VPH. Se han utilizado aplicaciones tópicas e instilaciones intrauretrales de BCG en condilomas genitales e intrauretrales con disminución posterior de los índices de recurrencia de la infección.

Se están desarrollando vacunas de los VPH basadas en la acción en partículas de los virus de mayor poder oncogénico para estimular la respuesta inmune. Estas vacunas protegerán contra los virus presentes en el 80% de los cánceres de cervix. De momento son inestables y requieren múltiples dosis por lo que resultan costosas y difíciles de aplicar.

Vacuna contra los VPH

Se ha presentado la primera vacuna contra los VPH basadas en la acción en partículas de los virus de mayor poder oncogénico para estimular la respuesta inmune. Estas vacunas protegen a las mujeres frente a los subtipos virales presentes en el 80% de los cánceres de cuello uterino: 6, 11, 16 y 18